초고속 MAS를 사용하여 제약 시료의 수소 결합 네트워크 탐색 ¹H 고체 NMR

의약품 제제 개발에 있어 API(Active Pharmaceutical Ingredient)와 코포머(Coformer) 사이의 공결정 결합 형태를 탐색하는 것은 그 특성을 구현하는 것뿐만 아니라 지적 재산권 보호 관점에서도 매우 중요합니다. ¹초고속 MAS를 사용하는 H 고체 NMR은 수소 결합(HB) 네트워크를 조사하고 염과 공결정을 구별하는 강력한 도구가 될 수 있습니다.

우리는 두 가지 API, 즉 테오필린(THEO) 및 피리독신·HCl(PyrH)로 형성된 코드럭에 대한 HB 네트워크 분석의 예를 보고합니다.⁺Cl^-). ¹ 코드럭의 HB 특성화는 1개의 HB 공여체(XNUMX개의 OH 및 XNUMX개의 NH 그룹)와 XNUMX개의 수용체(XNUMX개의 C=O 그룹 및 XNUMX개의 방향족 질소)가 존재하기 때문에 어렵습니다(그림 XNUMX). 사실, 단결정 X선 회절은 수소 원자 위치의 정의가 좋지 않아 접근할 수 없었습니다. HB 네트워크를 탐색하고 바인딩 형식을 적절하게 정의하기 위해 J와 D의 두 가지 버전을 사용했습니다. ¹⁴N-¹HHMQC. ^2-4 J 버전은 회전자 동기식을 사용한 간단한 HMQC 실험입니다. ¹⁴J-coupling과 Residual dipolar splittings(RDS)를 통한 간접 차원의 N 관찰, 주로 다음의 정보 제공 ¹⁴N-¹H 공유 결합. 반면에 D 버전은 ¹⁴N-¹대칭 기반 시퀀스(SR4)에 의해 재도입된 H 쌍극자 커플링 및 더 긴 범위의 N···H 근접성을 관찰합니다. 두 가지 방법을 조합하면 코드럭의 이온 특성, 즉 염 또는 공결정을 정의할 수 있습니다.

이 어플리케이션에는 XNUMXµm 및 XNUMXµm 파장에서 최대 XNUMXW의 평균 출력을 제공하는 ¹⁴N-¹H J- 및 D-HMQC 스펙트럼은 각각 그림 2a 및 2b에 나와 있습니다. J-버전 스펙트럼은 공유 결합된 NH 원자(즉, N1⁺-H1 및 N7'-H7'). 이것은 THEO와 PyrH 사이에 양성자 이동이 없음을 시사합니다.⁺Cl^-, 따라서 codrug는 PyrH의 이온 특성으로 인해 염 공결정으로 보다 적절하게 정의될 수 있습니다.⁺Cl^-. 반면에 D 버전은 더 긴 사거리와 관련하여 몇 가지 상관 관계를 보여줍니다. ¹⁴N···¹H 근접성. 와의 조합 ¹H DQ MAS 스펙트럼은 ¹H-¹H 근접 정보는 그림 3에 설명된 HB 네트워크를 설명합니다. 이 구조는 X선 데이터 및 DFT 계산에 의해 지원되고 경쟁됩니다.

Fig.1 테오필린(THEO)과 프리독신(Pyr)H의 화학 구조⁺Cl^-

Fig.3 THEO)/(Pyr)H의 주요 공간적 근접성 도식⁺Cl^- 에서 발견된 바와 같이 ¹⁴N-¹H D-HMQC(파란색) 및 ¹H-¹H DQ MAS(빨간색).

(참조 1의 허가를 받아 재인쇄됨. Copyright at 2018 American Chemical Society)

그림 2 (a)¹⁴N-¹H J-HMQC, (b)¹⁴N-¹H D-HMQC, 및 (c)¹THEO/PyrH에 대한 H DQ MAS 스펙트럼⁺Cl^- 70kHz MAS에서 획득했습니다.

(참조 1의 허가를 받아 재인쇄됨. Copyright at 2018 American Chemical Society)

참고자료

• F. Rossi, PC Vioglio, S. Bordignon, V. Giorgio, C. Nervi, E. Priola, R. Gobetto, K. Yazawa 및 MRChierotti, 크리스탈. 성장 데스., 2018, 18(4), 2225–2233
• S. Cavadini, A. Lupulescu, S. Antonijevic 및 G. Bodenhausen, J.Am. 화학. 사회. 2006, 128, 7706
• Z. 간, J.Am. 화학. 사회. 2006, 128, 6040
• Y.Nishiyama, Y. Endo, T. Nemoto, H. Utsumi, K. Yamauchi, K. Hioka 및 T. Asakura, J. 매그. 레슨. 2011, 208, 44 - 48

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