A ¹H 초고속 MAS를 사용한 의약품 개발을 위한 고체 상태 NMR 응용: 고체 분산물에 대한 약물-고분자 분자간 상호 작용

낮은 수용해도로 인한 약물의 낮은 경구 생체이용률은 의약품 개발의 주요 과제입니다. 그러나 무정형 약물의 열역학적으로 불안정한 특성은 저장 시 재결정화에 대한 민감성을 증가시켜 용해도 및 용해도를 감소시킵니다. 따라서 열역학적으로 안정된 SD의 설계가 필요하다. 설계에서 중요한 점 중 하나는 활성 제약 성분(API)과 무정형 고분자 사이의 수소 결합과 같은 분자간 상호 작용입니다. 고체 NMR, 특히 ¹초고속 매직 스피닝을 이용한 H 고체 NMR은 수소 원자를 통해 수소 결합을 직접 관찰할 수 있기 때문에 분자간 상호 작용을 조사하는 강력한 도구입니다. 우리는 여기에 carbamazepine(CBZ) / hypromellose(HPMC) SD에 대한 구조 분석의 예를 보고합니다. ⁽¹⁾
HPMC, HPMC-A(hypromellose acetate) 및 HPMC-S(hypromellose succinate)를 포함하는 CBZ 및 HPMC 유도체를 분무 건조하여 CBZ/고분자 분무 건조 샘플(SPD)을 제조하였다. CBZ/HPMC 및 CBZ/HPMC-A SPD는 10일 이내에 재결정되는 반면, CBZ/HPMC-S SPD는 더 오랜 기간 동안 비정질 상태를 유지했습니다. 이는 CBZ/HPMC-S SPD의 비정질 상태가 다른 SPD보다 더 안정적임을 나타냅니다.
그림 2는 보여줍니다 ¹CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC CBZ/HPMC-S SPD의 H 단일 펄스 MAS NMR 스펙트럼은 ¹10ppm 미만의 자기장에서 H 피크. HPMC-S SPD가 ¹이 필드의 H 피크는 HPMC-S의 COOH 그룹이 CBZ/HPMC-S SPD에서 CBZ의 C=O 그룹과 수소 결합을 형성함을 나타냅니다.
NH의 상태를 더 조사하기 위해₂ CBZ에서, ¹H 스펙트럼 ¹H-¹⁵N CP(Cross Polarization) 기반 HSQC 필터는¹⁵N은 CBZ로 표시되어 있습니다. 충분히 짧은 두 번째 접촉 시간을 50μs(¹⁵엔->¹H), NH₂ 공유 결합된 양성자 ¹⁵N 핵을 선택적으로 관찰할 수 있습니다. HSQC 필터 ¹CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A 및 CBZ/HPMC-S SPD의 H NMR 스펙트럼 ¹⁵33wt%의 N 표지된 CBZ 로딩이 그림 3에 나와 있습니다. 단일 ¹H 피크는 CBZ/HPMC SPD의 스펙트럼에서 5-6ppm에서 관찰되었다. 반대로 CBZ/HPMC-A 및 CBZ/HPMC-S SPD는 6~8ppm에서 작은 피크 숄더를 보였습니다. 이것은 NH 사이에 수소 결합이 형성되었음을 의미합니다.₂ CBZ 그룹과 폴리머. 또한, _¹H 피크 숄더는 CBZ/HPMC-A보다 CBZ/HPMC-S에서 더 강했는데, 이는 CBZ/HPMC-A에서보다 CBZ/HPMC-S에서 CBZ 분자의 더 큰 비율이 CBZ-폴리머 상호 작용을 형성했음을 나타냅니다. CBZ와 HPMC 폴리머 간의 상호 작용은 그림 4에 개략적으로 요약되어 있습니다. 고체 상태 ¹H NMR은 SD에 대한 약물-폴리머 분자간 상호 작용을 조사하는 강력한 기술이며, 이를 통해 분자 수준에서 구조와 안정성 사이의 관계를 이해할 수 있습니다. 

그림 1 (a) CBZ와 (b) HPMC의 화학 구조

FIG.2 ¹CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC-S 및 HPMC-S SPD의 H 단일 펄스 MAS NMR 스펙트럼. (참조 1의 허가를 받아 재인쇄됨. Copyright at 2018 American Chemical Society)

FIG.3 ¹H-¹⁵N CP 기반 HSQC 필터¹CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A 및 CBZ/HPMC-S의 H MAS NMR 스펙트럼 ¹⁵33wt%의 N-표지된 CBZ 로딩. 이 그림에서 실선 화살표는 새로 개발된 피크 숄더를 나타냅니다.

그림 4 CBZ/고분자 SPD에서 CBZ-고분자 상호 작용의 개략도.
(참조 1의 허가를 받아 재인쇄됨. Copyright at 2019 American Chemical Society)

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