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A 1H 초고속 MAS를 사용한 의약품 개발을 위한 고체 상태 NMR 응용: 고체 분산물에 대한 약물-고분자 분자간 상호 작용

NM190003E

낮은 수용해도로 인한 약물의 낮은 경구 생체이용률은 의약품 개발의 주요 과제입니다. 그러나 무정형 약물의 열역학적으로 불안정한 특성은 저장 시 재결정화에 대한 민감성을 증가시켜 용해도 및 용해도를 감소시킵니다. 따라서 열역학적으로 안정된 SD의 설계가 필요하다. 설계에서 중요한 점 중 하나는 활성 제약 성분(API)과 무정형 고분자 사이의 수소 결합과 같은 분자간 상호 작용입니다. 고체 NMR, 특히 1초고속 매직 스피닝을 이용한 H 고체 NMR은 수소 원자를 통해 수소 결합을 직접 관찰할 수 있기 때문에 분자간 상호 작용을 조사하는 강력한 도구입니다. 우리는 여기에 carbamazepine(CBZ) / hypromellose(HPMC) SD에 대한 구조 분석의 예를 보고합니다. (1)
HPMC, HPMC-A(hypromellose acetate) 및 HPMC-S(hypromellose succinate)를 포함하는 CBZ 및 HPMC 유도체를 분무 건조하여 CBZ/고분자 분무 건조 샘플(SPD)을 제조하였다. CBZ/HPMC 및 CBZ/HPMC-A SPD는 10일 이내에 재결정되는 반면, CBZ/HPMC-S SPD는 더 오랜 기간 동안 비정질 상태를 유지했습니다. 이는 CBZ/HPMC-S SPD의 비정질 상태가 다른 SPD보다 더 안정적임을 나타냅니다.
그림 2는 보여줍니다 1CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC CBZ/HPMC-S SPD의 H 단일 펄스 MAS NMR 스펙트럼은 110ppm 미만의 자기장에서 H 피크. HPMC-S SPD가 1이 필드의 H 피크는 HPMC-S의 COOH 그룹이 CBZ/HPMC-S SPD에서 CBZ의 C=O 그룹과 수소 결합을 형성함을 나타냅니다.
NH의 상태를 더 조사하기 위해2 CBZ에서, 1H 스펙트럼 1H-15N CP(Cross Polarization) 기반 HSQC 필터는15N은 CBZ로 표시되어 있습니다. 충분히 짧은 두 번째 접촉 시간을 50μs(15엔->1H), NH2 공유 결합된 양성자 15N 핵을 선택적으로 관찰할 수 있습니다. HSQC 필터 1CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A 및 CBZ/HPMC-S SPD의 H NMR 스펙트럼 1533wt%의 N 표지된 CBZ 로딩이 그림 3에 나와 있습니다. 단일 1H 피크는 CBZ/HPMC SPD의 스펙트럼에서 5-6ppm에서 관찰되었다. 반대로 CBZ/HPMC-A 및 CBZ/HPMC-S SPD는 6~8ppm에서 작은 피크 숄더를 보였습니다. 이것은 NH 사이에 수소 결합이 형성되었음을 의미합니다.2 CBZ 그룹과 폴리머. 또한, 1H 피크 숄더는 CBZ/HPMC-A보다 CBZ/HPMC-S에서 더 강했는데, 이는 CBZ/HPMC-A에서보다 CBZ/HPMC-S에서 CBZ 분자의 더 큰 비율이 CBZ-폴리머 상호 작용을 형성했음을 나타냅니다. CBZ와 HPMC 폴리머 간의 상호 작용은 그림 4에 개략적으로 요약되어 있습니다. 고체 상태 1H NMR은 SD에 대한 약물-폴리머 분자간 상호 작용을 조사하는 강력한 기술이며, 이를 통해 분자 수준에서 구조와 안정성 사이의 관계를 이해할 수 있습니다. 


그림 1 (a) CBZ와 (b) HPMC의 화학 구조

FIG.2 1CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC-S 및 HPMC-S SPD의 H 단일 펄스 MAS NMR 스펙트럼. (참조 1의 허가를 받아 재인쇄됨. Copyright at 2018 American Chemical Society)

FIG.3 1H-15N CP 기반 HSQC 필터1CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A 및 CBZ/HPMC-S의 H MAS NMR 스펙트럼 1533wt%의 N-표지된 CBZ 로딩. 이 그림에서 실선 화살표는 새로 개발된 피크 숄더를 나타냅니다.

그림 4 CBZ/고분자 SPD에서 CBZ-고분자 상호 작용의 개략도.
(참조 1의 허가를 받아 재인쇄됨. Copyright at 2019 American Chemical Society)

참조

1) Y. Ishizuka, K. Ueda, H. Okada, J. Takeda, M. Karashima, K. Yazawa, K. Higashi, K. Kawakami, Y. Ikeda, K. Moribe Mol. 제약. 몰. 약학., 2019년 16월 6일 2785~2794

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